Врожденная генетическая аномалия — синдром Рассела-Сильвера. Синдром Рассела-Сильвера: причины, симптомы, диагностика, лечение Результаты, полученные при анализе вофпп

До сих пор не поставлена точка в изучении тяжелого заболевания - синдром Рассела-Сильвера. Но неоспорим тот факт, что болезнь начинается с внутриутробной задержки роста плода, нарушения процесса формирования скелета, а закрытие большого родничка происходит лишь на поздней стадии.

Синдром Рассела-Сильвера в своем названии соединил имена двух педиатров, успешно практикующих в середине прошлого века. Англичанин Рассел и американец и Сильвер в своей практике встречали сотни случаев врожденных аномалий. Это было искажение симметрии тела с характерной гипотрофией роста. И сопровождалось преждевременной, ускоренной половой зрелостью. В 1953 году Сильвер описал эти аномалии. Год спустя Рассел дополнил сведениями из своей практики. Он провел параллель между низкорослостью и повышенным гонадотропином в моче. Оказывается, что гормон передней доли гипофиза или гонадотропин выполняет функцию стимула развития половых желез и у женщин, и у мужчин.

, , , ,

Код по МКБ-10

Q87.1 Синдромы врожденных аномалий, проявляющихся преимущественно карликовостью

Эпидемиология

На сегодняшний день зарегистрировано более 400 случаев этого заболевания. Распространенность этого заболевания представляет собой соотношение 1: 30 000. При этом неустановлен тип наследования, хотя известны единичные родословные с синдромом Рассела-Сильвера.

, , , , ,

Причины cиндрома Рассела-Сильвера

Факторы риска

Опасность заболевания в том, что практически не установлены факторы риска. И хотя во всех экономически развитых странах тысячи врачей-исследователей работают в этом направлении, об окончательной победе заболевания речь пока не идет.

, , , ,

Патогенез

Патогенез или механизм, который провоцирует зарождение и развитие болезни не изучен до конце. Известно, что при синдроме сущестует гипометилирование H19 и IGF2. В 10% случаев болезнь ассоциируется с материнской дисомией (UPD) по 7 хромосоме.

Симптомы cиндрома Рассела-Сильвера

Самое яркое и явное проявление или первые признаки болезни заметны у самых маленьких детей. У только что родившегося ребенка можно увидеть симптомы синдрома Рассела-Сильвера. Это значит, что внутриутробное развитие происходило с задержкой. Отсюда – размер и вес ребенка не соответствует сроку беременности. И сама беременность нередко проходила с риском, с угрозой ее прерывания еще на раннем сроке. Появившийся на свет младенец имеет маленькое, треугольником, лицо, заметно сужающееся книзу. Лобные бугры подчеркнуты. Заметен и увеличенный череп. А наружные половые органы недоразвиты.

Младенцы часто имеют трудности с грудным кормлением. Ретроспективные исследования Marsaud и др. обнаружили у детей с синдромом Рассела-Сильвера частые проблемы с пищеварением и недоеданием. У детей наблюдаются: тяжелая гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (55%), сильная рвота в возрасте до 1 года (50%), упорная рвота в возрасте 1 года (29%), и запоры (20%).

Если сразу после рождения нет явных признаков заболевания, они проявляются позже. Зубы, несмотря на позднее появление, поражает кариес, развивается сколиоз, прогрессирует асимметричный рост сторон тела. При этом наблюдается низкорослость ребенка. И практически всегда происходит раннее половое созревание – у девочки с синдромом Рассела-Сильвера рано наступает менструальный период. У мальчиков преждевременно проявляются вторичные сексуальные признаки.

Кроме того, возникают постоянные проблемы с пищеводом и почками. Ходят и бегают такие дети с трудом, очень неуверенно.

Диагностика cиндрома Рассела-Сильвера

К сожалению, это заболевание стоит в одном ряду с большинством наследственных. И если диагностика синдрома Рассела-Сильвера (проведение генетических исследований) подтверждает заболевание, надо знать, что пока не существует методики специфического лечения.

Дифференциальная диагностика

Синдром Рассела-Сильвера необходимо дифференцировать с таким болезнями:

синдром Фанкони;
синдрома Неймеген (генетическое нарушение, в результате чего ребенок рождается с маленькой головой, наблюдается низкорослость и т.д.);
синдром Блума (генетическое заболевание, сопровождается низкорослостью и повышенной вероятностью развития рака).

, , , , ,

Лечение cиндрома Рассела-Сильвера

Единственное, что можно и нужно сделать – максимально улучшить качество жизни такого больного и так же максимально привести в нормальное состояние внешность ребенка. Тогда назначение гормона роста будет обязательным. Гормональные средства необходимы и для коррекции раннего полового созревания. В особо тяжелых случаях и по медицинским показаниям возможна пластика, т.е. пластическая хирургия. Она назначается при грубо выраженных наружных половых органах.

Нередко ребенок школьного возраста переводится на домашнее обучение. Это вызвано не умственной отсталостью, которая практически не сопутствует заболеванию, а с целью уберечь ребенка от лишних психологических травм. Посещая обычную школу, ребенок с синдромом Рассела-Сильвера испытывает дискомфорт, что негативно сказывается на его общем состоянии.

К сожалению, современная медицина не победила это сложнейшее и во многом таинственное заболевание. Но она же дает рекомендации, выполнять которые жизненно необходимо: такие дети должны быть под постоянным контролем врача-эндокринолога, для них устанавливаются сроки и частота медицинских осмотров.

Особое внимание следует обратить на гормоны роста, которые уже упоминались выше. Пока они самые эффективные из всего спектра генно-инженерных медикаментов. Применяются они строго по той схеме, которую определяет врач. Препараты могут быть как импортные – шведский Генотропин, французский Хуматроп, Сайзен производства Италии, так и отечественный Растан. Дозировка допустима только такая, которую определил доктор.

Во время лечения его эффективность постоянно контролируется. Она считается успешной, если происходит явное увеличение роста. Известны случаи, когда ребенок за год приема медикаментов прибавлял в росте от 8 до 13 см. Особенно заметно это в первые полгода. Затем, на втором году приема гормонов, рост несколько замедляется. Но на 5-6 см ребенок станет выше.

Профилактика

Синдром Рассела-Сильвера не спешит раскрывать свою тайну. Если сравнить, например, ТБЦ и это заболевание, то при всей серьезности первого его можно избежать. Сегодня все новорожденные получают прививку, а дальше ребенку делают манту. Таким образом, туберкулез, точнее, вероятность заболеть им, находится под постоянным контролем. Но пока все не так с синдромом Рассела-Сильвера, как, впрочем, и с другими генетическими заболеваниями. Поэтому будущим родителям необходимо еще до зачатия ребенка проверить свое здоровье. И если противопоказаний нет, беременная женщина должна строго соблюдать режим не только поведения и питания, но и психологического состояния. Многие акушеры и эндокринологи предостерегают будущую маму от вирусного заболевания. Они убеждены, что грипп в первом триместре опасен для нормального развития плода. Но и остальной срок тоже должен проходить без простуды и прочих болезней.

Если же со стороны мужа или жены были случаи рождения детей с генетическими отклонениями, тут повышенное внимание должны проявить, в первую очередь, сами родители. И обязательно сообщить об этом врачу-гинекологу, наблюдающему беременную женщину.

Прогноз

Родители детей с синдромом Рассел-Сильвера не перестают задавать и себе, и врачам вопрос: каков прогноз лечения? Будет ли благоприятным результат? Однозначного ответа не даст ни один врач: хотя статистика постоянно изменяется, утверждать, что лечение избавит ребенка от этой болезни, никто не возьмется. Но есть другой ответ, подкрепленный реальными цифрами: и самочувствие, и внешний вид больного, у которого диагностирован синдром Рассела-Сильвера, кардинально меняется в лучшую сторону. И это только при условии, что болезни противостояли сами родители в тандеме с опытным эндокринологом и другими специалистами.

В последние годы на фоне развития фундаментальных наук (молекулярная генетика, генная инженерия, иммунология и др.) достигнуты значительные успехи в понимании этиологии и патогенеза врожденной соматотропной недостаточности.

С внедрением новых технологий рекомбинантного синтеза гормона роста человека коренным образом изменилась судьба людей, страдающих гипофизарной карликовостью.

С 1985 г. в клинической практике используются рекомбинантные препараты гормона роста человека. Согласно материалам международного научного общества по изучению гормона роста (2001), около 100 000 детей во всем мире получают лечение рекомбинантным гормоном роста человека. До этого, начиная с 1958 г., во всех странах использовались исключительно препараты соматотропного гормона (СТГ), полученные экстрактным путем из гипофизов трупов человека. Понятно, что иметь в наличии достаточное количество препарата не представлялось возможным. Кроме того, было показано, что подобное лечение сопряжено с риском развития смертельно опасного недуга, поражающего центральную нервную систему — болезни Крейтцфельдта-Якоба. С 1985 г. использование экстрактных препаратов гормона роста было официально запрещено.

Практически неограниченные возможности получения генно-инженерных препаратов СТГ выводят на новый, современный уровень лечение и мониторинг пациентов с соматотропной недостаточностью, что обеспечивает достижение нормального роста и полноценного качества жизни этих людей.

Различают врожденный и приобретенный дефицит СТГ; органический (как результат внутричерепного повреждения различной этиологии) и идиопатический (при отсутствии какой-либо специфической органической патологии гипоталамо-гипофизарной области). Врожденный дефицит гормона роста развивается вследствие первичного нарушения секреции СТГ на уровне гипофиза или гипоталамуса, не способного адекватно стимулировать соматотрофы аденогипофиза. Приобретенная соматотропная недостаточность является чаще всего последствием операции на гипоталамо-гипофизарной области, реже — воспалительных заболеваний этой области.

Различают также формы нанизма — в зависимости от нарушения уровня регуляции секреции и действия СТГ: гипофизарный (первичная патология гипофиза); гипоталамический (дефицит биосинтеза и секреции СТГ-рилизинг-фактора (СТГ-РФ)); тканевая резистентность к действию СТГ (патология рецепторов к СТГ на уровне тканей-мишеней). Соматотропная недостаточность может быть изолированной (25%) и множественной (75%), когда выпадает функция и других гормонов гипофиза. В случае множественного дефицита гормонов гипофиза наиболее часто встречается сочетание соматотропной недостаточности со вторичным гипотиреозом и вторичным гипогонадизмом, реже — СТГ-дефицит и вторичный гипотиреоз с недостаточной секрецией пролактина, что обусловлено врожденной поломкой гена РIT-1 или гена PROP-1. Реже снижается или совсем не осуществляется секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) (10%). Пангипопитуитаризм — «выпадение» функции всех гормонов гипофиза — не превышает 10%.

Частота нанизма, обусловленного дефицитом СТГ гипофиза, составляет 1:15 000 (Vimpani et al., 1977). Наиболее распространенная форма — идиопатическая (65-75%). Вместе с тем по мере совершенствования диагностических методов и использования их в клинической практике (генетические исследования, компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга) доля детей с идиопатическим дефицитом СТГ уменьшается, в то время как частота диагностируемых органических причин дефицита СТГ возрастает. Классификация этиологии соматотропной недостаточности представлена ниже.

I. ВРОЖДЕННЫЙ ДЕФИЦИТ СТГ.

Наследственный.
Изолированный дефицит СТГ.

А. Мутации гена гормона роста (GH-1).

1) Тип IA: Делеция гена СТГ, аутосомно-рецессивный тип наследования.

2) Тип IБ: Аутосомно-рецессивный тип наследования.

3) Тип II: Аутосомно-доминантный тип наследования.

4) Тип III: Х-связанная рецессивная форма наследования.

Б. Мутации гена рецептора к СТГ-РФ (GHRH-R).

Множественный дефицит гормонов аденогипофиза.

1) Мутации гена P1T-1.

2) Мутации гена PROP-1.
Идиопатический дефицит СТГ-РГ.
Дефекты развития гипоталамо-гипофизарной системы.

1) Патология срединной трубки:

— анэнцефалия;

— голопрозэнцефалия;

— септо-оптическая дисплазия.

2) Дисгенезия гипофиза:

— врожденная аплазия гипофиза;

— врожденная гипоплазия гипофиза;

— эктопия гипофиза.

II. ПРИОБРЕТЕННЫЙ ДЕФИЦИТ СТГ.

Опухоли гипоталамуса и гипофиза:
— краниофарингиома;

— гамартома;

— нейрофиброма;

— герминома;

— аденома гипофиза.
Опухоли других отделов мозга:
— глиома зрительного перекреста.
Травмы:
— черепно-мозговая травма;

— хирургическое повреждение гипофизарной ножки.
Инфекции:
— вирусный, бактериальный энцефалит и менингит;

— неспецифический (аутоиммунный) гипофизит.
Супраселлярные арахноидальные кисты, гидроцефалия, симптом «пустого турецкого седла».
Сосудистая патология:
— аневризмы сосудов гипофиза;

— инфаркт гипофиза.
Облучение головы и шеи:
— лейкемия, медуллобластома, ретинобластома;

— другие опухоли головы и шеи;

— общее облучение всего тела (например, при пересадке костного мозга).
Токсические последствия химиотерапии.
Инфильтративные болезни:
— гистиоцитоз;

— саркоидоз.
Транзиторный:
— конституциональная задержка роста и пубертата;

— психосоциальный (депривационный) нанизм.

III. ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ДЕЙСТВИЮ СТГ

Дефицит СТГ-рецепторов:
— синдром Ларона;

— карликовость пигмеев.
Биологически неактивный СТГ.
Резистентность к ИФР-I.

Секреция СТГ гипофизом имеет пульсирующий характер с выраженным суточным ритмом. Основное количество СТГ секретируется в ночное время в начале глубокого сна, что особенно выражено в детстве.

Регуляция секреции СТГ осуществляется посредством СТГ-РФ (соматолиберина) и СТГ-ингибирующего фактора (соматостатина). Их эффекты опосредуются гипоталамическими нейротрансмиттерами, которые оказывают либо стимулирующее (α-адренергические, серотонинергические, дофаминергические рецепторные системы), либо ингибирующее (α-адренергические и серотонинергические антагонисты, β-адренергические агонисты) влияние на секрецию СТГ.

Стимулирующие эффекты на секрецию СТГ оказывают тиреоидные и половые гормоны, вазопрессин, АКТГ, меланоцитостимулирующий гормон. Глюкокортикостероиды оказывают как стимулирующее (при острой нагрузке высокими дозами), так и тормозящее (при длительном хроническом избытке гормона) влияние на секрецию СТГ.

СТГ является основным гормоном, стимулирующим линейный рост. Он способствует росту костей в длину, росту и дифференцированию внутренних органов, развитию мышечной ткани. Основные эффекты СТГ на уровне костной ткани состоят в стимуляции роста хряща и синтеза белка, индуцировании митоза клеток. Ростстимулирующие воздействия СТГ опосредуются через инсулинподобные факторы роста (ИФР-I, ИФР-II), которые синтезируются главным образом в печени под влиянием СТГ.

Влияние СТГ на углеводный и жировой обмен может осуществляться в два этапа — «острых» и «запаздывающих» эффектов. «Острые» эффекты состоят в инсулинподобном действии — стимуляции гликогенеза в печени, синтезе белка в печени и мышцах, утилизации глюкозы в жировой и мышечной ткани. «Запаздывающие» эффекты проявляются противоположным действием — стимуляцией гликогенолиза, липолиза, торможением утилизации глюкозы тканями.

Диагностика СТГ-дефицита

Тщательно собранный анамнез крайне важен на начальном этапе обследования. При сборе анамнеза следует уточнить следующие моменты.

Сроки появления задержки роста. Пренатальная задержка роста характерна для детей с внутриутробной задержкой роста, с генетическими синдромами, хромосомной патологией, наследственным СТГ-дефицитом вследствие делеции гена СТГ. Для детей с классической соматотропной недостаточностью характерна постнатальная задержка роста. В случае врожденного СТГ-дефицита патология в росте отмечается с первых месяцев жизни. У 70-80% детей с гипофизарным нанизмом отставание в росте проявляется до 5-летнего возраста.

Для детей с органическим генезом дефицита СТГ (краниофарингиома, посттравматический и др.) характерны более поздние сроки проявления дефицита роста — после 5-6-летнего возраста.

Перинатальная патология. При идиопатическом СТГ-дефиците выявляется высокая частота перинатальной патологии с асфиксией и фетальным дистрессом вследствие травмы в родах при ягодичном и ножном предлежании, наложении акушерских щипцов, вакуум-экстракции, стремительных или, наоборот, длительных родов.

Гипогликемии. Наличие в анамнезе гипогликемий натощак характерно для детей раннего возраста с врожденным СТГ-дефицитом. В 10% случаев гипогликемии выявляются клинически, вплоть до судорожных синдромов. В большинстве случаев необходимо выявить эквиваленты гипогликемии — потливость, беспокойство, повышенный аппетит.

Семейный анамнез. У детей с транзиторным СТГ-дефицитом (конституциональная задержка роста и пубертата) семейный анамнез позволяет в большинстве случаев выявить аналогичные случаи низкорослости и задержки полового развития в детском и подростковом возрасте у одного из родителей либо ближайших родственников. Наличие у одного из родителей или сибсов гипофизарной карликовости позволяет заподозрить эту же патологию у ребенка.

Хронические заболевания, а также лекарственные препараты, которые могут повлиять на процессы роста. К заболеваниям, которые могут сопровождаться нарушением роста у детей, относятся следующие.

Болезни кишечника: болезнь Крона, целиакия, синдром мальабсорбции, кистозный фиброз поджелудочной железы, хронический гастроэнтерит.
Нарушение питания: дефицит белка (квашиоркор), дефицит витаминов, минералодефицит (цинк, железо).
Болезни почек: хроническая почечная недостаточность, почечные дисплазии, нефронофтиз Фанкони, почечный тубулярный ацидоз, нефрогенный несахарный диабет.
Болезни сердечно-сосудистой системы: пороки сердца и сосудов, врожденные и ранние кардиты.
Болезни обмена веществ: гликогенозы, мукополисахаридозы, липоидозы.
Болезни крови: серповидно-клеточная анемия, талассемия, гипопластическая анемия Фанкони.
Заболевания эндокринной системы: гипотиреоз, дисгенезия гонад, синдром Иценко-Кушинга, преждевременное половое развитие, плохо контролируемый сахарный диабет.
Болезни костной системы: ахондроплазия, гипохондроплазия, несовершенный остеогенез.

Клиника

На фоне резкого отставания в росте, задержки скорости роста и костного созревания у детей сохраняются нормальные пропорции тела. Вследствие недоразвития костей лицевого черепа черты лица мелкие, переносица западает. Характерно «кукольное» лицо. Волосы тонкие. Голос высокий. Часто встречается избыток веса, однако для детей с ранним проявлением дефицита роста (до 1 года жизни) ожирение не характерно.

У мальчиков, как правило, имеется микропенис. Половое развитие задержано и наступает в сроки, когда костный возраст ребенка достигает пубертатного уровня.

Если имеет место пангипопитуитаризм, то к клинической симптоматике, представленной выше, присоединяются симптомы выпадения других функций гипофиза (тиреотропного гормона (ТТГ), АКТГ, лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), вазопрессина). Симптомы снижения функции щитовидной железы при вторичном гипотиреозе выражены, как правило, в меньшей степени, чем при первичном гипотиреозе. В ряде случаев диагноз может быть поставлен только после получения гормональных данных (свободный Т 4 , ТТГ).

Значительная доля детей с СТГ-дефицитом имеет сопутствующий дефицит гонадотропинов. Клиническая симптоматика подтверждается данными пробы с люлиберином и сниженными уровнями половых гормонов в крови.

Сопутствующий дефицит АКТГ встречается довольно редко и в основном диагностируется лабораторно — по сниженному уровню базального кортизола и АКТГ и значительному выбросу кортизола на фоне пробы с синактеном.

Наличие помимо дефицита роста таких жалоб, как головные боли, нарушение зрения, рвота, позволяет заподозрить внутричерепную патологию (краниофарингиома).

Клинический осмотр позволяет различить: детей с генетическими синдромами (Шерешевского-Тернера, Секкеля, Блума, Рассела-Сильвера и др.); явными формами скелетных дисплазий (ахондроплазии и др.); детей с эндокринной патологией (врожденный гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга, синдром Мориака); пациентов с нарушенным питанием.

Диагностика многих редких смешанных синдромов первичного нарушения роста и хромосомной патологии основана главным образом на типичном фенотипе (рис. 1).

Прогерия (синдром Гетчинсона-Гилфорда). Клиническая картина представлена чертами прогрессирующего преждевременного старения. Рост и вес, нормальные при рождении, значительно отстают уже к первому году жизни. Основная симптоматика развивается с 2-3-летнего возраста: тотальная алопеция, атрофия потовых и сальных желез, отсутствие подкожно-жирового слоя, склеродермо-подобные изменения кожи, выраженная венозная сеть на голове, дистрофия ногтей, экзофтальм, тонкий клювовидный нос, малый лицевой и большой мозговой череп. Голос тонкий. Пубертат обычно не наступает. Интеллект средний или выше среднего. Часто диагностируются асептические некрозы головки бедренной кости, вывих тазобедренного сустава. Характерен ранний распространенный атеросклероз коронарных, мезентериальных сосудов, аорты, головного мозга. Продолжительность жизни — в среднем 12-13 лет, основная причина летальности — острый инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, инсульты.

Синдром Рассела-Сильвера. Характеризуется внутриутробной задержкой роста, асимметрией туловища (укорочение конечностей с одной стороны), укорочением и искривлением 5-го пальца, «треугольным» лицом, задержкой умственного развития. У трети больных развивается преждевременное половое развитие. Характерны почечные аномалии и гипоспадии.

Синдром Секкеля (птицеголовые карлики). Характеризуется внутриутробной задержкой роста, микроцефалией, гипоплазией лицевого черепа с крупным носом, низким расположением ушей (часто аномально развитых), задержкой умственного развития, клинодактилией 5-го пальца.

Синдром Прадера-Вилли. Дети с этим синдромом, наряду с задержкой роста с рождения, имеют выраженное ожирение, крипторхизм, микропенис, гипоспадию, нарушение толерантности к углеводам, задержку умственного развития.

Синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля. Включает в себя низкий рост, ожирение, пигментную дегенерацию сетчатки, атрофию дисков зрительных нервов, гипогонадизм, задержку умственного развития. Часто встречаются неполные формы синдрома, с наличием лишь некоторых описанных признаков.

Синдром Шерешевского-Тернера (дисгенезия гонад). Типичная клиническая симптоматика для кариотипа 45ХО представлена сниженной массой тела при рождении, лимфатическим отеком стоп, голеней и кистей у новорожденных, низким уровнем роста волос на шее сзади, короткой шеей с крыловидными складками, бочкообразной грудной клеткой, широко расставленными сосками. Характерны птоз, эпикантус, низкое расположение ушей. Вторичные половые признаки отсутствуют. Костный возраст соответствует паспортному или несколько отстает. В связи с наличием стертых форм данного синдрома, с различными вариантами мозаицизма, у всех девочек с задержкой роста целесообразно проводить исследование кариотипа.

Показатели роста

Рост оценивается по данным перцентильных таблиц стандартов роста и веса, отдельно для мальчиков и девочек.

Помимо абсолютных показателей роста, крайне важным показателем процесса роста является скорость роста. Перцентильные таблицы скорости роста разработаны J. M. Tanner, P. S. W. Davies (1985). У детей с дефицитом СТГ скорость роста не превышает 4 см в год, чаще всего она составляет 1-2 см в год.

Оценка пропорциональности скелета важна в первую очередь для исключения различных форм скелетных дисплазий как генеза нанизма. В частности, целесообразно вычислять коэффициент «верхний сегмент: нижний сегмент», объем размаха рук.

В настоящее время известны различные формы скелетных дисплазий (остеохондродисплазии, диссоциированное развитие хряща и фиброзного компонента скелета, дизостозы и др.). Ахондроплазия является наиболее частой формой хондродистрофий. Клиническая симптоматика типична и включает в себя выраженную задержку роста за счет диспропорционального укорочения конечностей, особенно проксимальных сегментов.

Для определения костного возраста используются два метода: Гролиха и Пайла или Таннера и Уайтхауса. При врожденном дефиците гормона роста костный возраст отстает от паспортного более чем на 2 года.

Рентгенологическое исследование черепа проводится с целью визуализации формы и размеров турецкого седла и состояния костей черепа. При гипофизарном нанизме турецкое седло нередко малых размеров. Характерные изменения турецкого седла имеют место при краниофарингиоме — истончение и порозность стенок, расширение входа, супраселлярные или интраселлярные очаги обызвествления; признаки повышения внутричерепного давления — усиление пальцевых вдавлений, расхождение черепных швов.

Показана компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга. Морфологические и структурные изменения при идиопатическом гипопитуитаризме включают в себя гипоплазию гипофиза, разрыв или истончение гипофизарной ножки, эктопию нейрогипофиза, синдром «пустого турецкого седла».

Проведение компьютерной и магнитно-резонансной томографии головного мозга необходимо при любом подозрении на внутричерепную патологию (объемный процесс) и всем детям с доказанным дефицитом гормона роста.

Гормональная диагностика дефицита СТГ

Однократное определение СТГ в крови для диагностики соматотропной недостаточности не имеет диагностического значения вследствие эпизодического характера секреции СТГ и из-за возможности получения крайне низких (нулевых) базальных значений СТГ даже у здоровых детей.

В связи с этим используется определение пика выброса СТГ на фоне стимуляции, исследование ИФР и их связывающих белков в крови.

Провокационные тесты основаны на способности различных фармакологических препаратов стимулировать секрецию и выброс СТГ соматотрофами.

В клинической практике наиболее широко используются пробы с инсулином, клонидином, СТГ-РФ, аргинином, леводопой, пиридостигмином ( ). Любой из перечисленных выше стимуляторов способствует значительному выбросу (свыше 10 нг/мл) гормона роста у 75-90% здоровых детей.

Тотальная соматотропная недостаточность диагностируется в случае пика выброса СТГ на фоне стимуляции менее 7 нг/мл, частичный дефицит — при пике выброса СТГ от 7 до 10 нг/мл.

Необходимое условие проведения СТГ-стимулирующих проб — эутиреоидное состояние щитовидной железы. В случае гипотиреоза необходим предварительный курс лечения тиреоидными препаратами в течение 3-4 нед.

Наиболее диагностически значимой константой в выявлении дефицита СТГ у детей являются ИФР, в частности ИФР-I (соматомедин С) и ИФР-II (соматомедин В). СТГ-дефицит напрямую связан со сниженным уровнем ИФР-I и ИФР-II в плазме крови.

В диагностике соматотропного дефицита у детей высокоинформативным показателем является уровень высокомолекулярного соматомединсвязывающего белка 3. Уровень его в плазме крови зависит от секреции гормона роста и снижен у детей с СТГ-дефицитом.

Важное место в выявлении дефицита СТГ занимает диагностика рецепторной резистентности к СТГ (синдром Ларона). Молекулярная основа данного состояния — патология гена рецептора СТГ. Секреция гормона роста гипофизом не нарушена, но существует рецепторная резистентность к СТГ.

Клиническая симптоматика синдрома Ларона такая же, как при гипофизарном нанизме, но уровень гормона роста при проведении стимуляционных тестов значительно повышен, а уровень ИФР крови сильно снижен.

Для диагностики синдрома Ларона используется ИФР-I- стимулирующий тест. Этот тест заключается в введении генно-инженерного СТГ (0,033 мг/кг/сут, подкожно, в течение 4 дней) и определении уровней ИФР-I и ИФР-связывающего белка 3 до первой инъекции СТГ и через день после окончания пробы. У детей с синдромом Ларона отсутствует повышение уровней ИФР-I и ИФР-связывающего белка-3 на фоне стимуляции, в отличие от пациентов с гипофизарным нанизмом.

Лечение больных с синдромом Ларона гормоном роста неэффективно. Значительный практический интерес представляет терапия детей с этим синдромом рекомбинантным ИФР-I.

Лечение соматотропной недостаточности

С 1985 г. для лечения детей с соматотропной недостаточностью используются исключительно генно-инженерные препараты гормона роста человека.

В настоящее время в России прошли клиническую апробацию и разрешены к использованию следующие рекомбинантные препараты гормона роста человека: В настоящее время в России прошли клиническую апробацию и разрешены к использованию следующие рекомбинантные препараты гормона роста человека: Нордитропин® (НордиЛет®) (Ново Нордиск, Дания); хуматроп (Лилли Франс, Франция); генотропин (Пфайзер Хелс АБ, Швеция); сайзен (Индустрия Фармасьютика Серано С. п. А., Италия); растан (Фармстандарт, Россия).

При лечении гипофизарного нанизма у детей имеется четкая связь «доза-ростовой эффект», особенно выраженная в первый год лечения.

Критерием эффективности терапии является увеличение скорости роста от исходной в несколько раз. Она достигает в первый год лечения, по данным разных авторов, от 8 до 13 см в год. Максимальная скорость роста отмечается в первый год лечения, особенно в первые 3-6 мес, затем имеет место замедление скорости роста от первого ко второму году лечения (при сохранении скорости роста более 5-6 см в год).

Опыт детской клиники ЭНЦ РАМН по лечению детей с гипофизарным нанизмом различными генно-инженерными препаратами гормона роста и зарубежный опыт различных эндокринологических клиник свидетельствует о высокой эффективности заместительной терапии рекомбинантными препаратами гормона роста человека. При рано начатом и регулярном лечении возможно достижение нормальных, генетически запрограммированных границ роста. На рисунке 2 представлен ребенок с пангипопитуитаризмом, достигший роста 180 см, с сравнении с ростом нелеченного взрослого с той же патологией и конечным ростом 124 см.

Помимо увеличения линейного роста, в процессе терапии гормоном роста отмечаются определенные изменения в гормональном, метаболическом, психическом статусе пациентов. Анаболический, липолитический и антиинсулиновый эффекты проявляются увеличением мышечной силы, улучшением почечного кровотока, повышением сердечного выброса, увеличением всасываемости кальция в кишечнике и минерализации костей. В крови снижаются уровни β-липопротеинов, увеличиваются в пределах нормы уровни щелочной фосфатазы, фосфора, мочевины, свободных жирных кислот. Повышается жизненный тонус пациентов, значительно улучшается качество жизни.

Лечение гормоном роста не вызывает быстрого прогрессирования костного созревания.

Пациенты с изолированным выпадением соматотропной функции имеют спонтанный пубертат по достижении костным возрастом пубертатных значений.

У детей с пангипопитуитаризмом, помимо лечения гормоном роста, необходима сопутствующая заместительная терапия другими препаратами по показаниям — L-тироксином, глюкокортикостероидами, адиуретином-SD. При дефиците гонадотропинов назначается терапия половыми гормонами: у девочек по достижении костного возраста 11 лет (этинил-эстрадиол, 0,1 мкг/кг, per os, ежедневно), у мальчиков — при костном возрасте 12 лет (препараты тестостерона, 50 мг/м 2 поверхности тела в месяц, в/м — в первый год лечения, 100 мг/м 2 /мес — во второй год лечения, 155 мг/м 2 в месяц — в третий год лечения).

Лечение гормоном роста проводят до закрытия зон роста или достижения социально-приемлемого роста. Клиническим ориентиром служит скорость роста менее 2 см в год.

Гормон роста синтезируется в течение всей жизни. Для взрослого человека он необходим как анаболический гормон, препятствующий процессам старения, улучшающий сократительную функцию сердца, функцию печени, почек, повышающий минеральную плотность костной ткани, мышечный тонус. Поэтому в настоящее время заместительная терапия гормоном роста при доказанной соматотропной недостаточности проводится всю жизнь. После закрытия зон роста гормон роста применяется в метаболической дозе, которая в 7-10 раз меньше ростстимулирующей и составляет 0,0033 мг/кг/сут.

Первый отечественный опыт использования заместительной терапии при закрытых зонах роста у взрослых с соматотропной недостаточностью (И. И. Дедов и соавт., 2004) показал безопасность и высокую метаболическую эффективность такого лечения.

Побочные эффекты

С 1989 г. в ЭНЦ РАМН ведется Национальный регистр детей с соматотропной недостаточностью. Анализ лечения более 3000 пациентов, наблюдающихся в детской клинике ЭНЦ РАМН, показал высокую ростстимулирующую эффективность и безопасность применения гормона роста при данной патологии.

В первые дни лечения возможны отечность век, пастозность голеней, которые проходят в течение 1-2 нед. Это связано с задержкой жидкости. Редко может наблюдаться повышение внутричерепного давления. В этих случаях отменяют гормон роста на несколько дней, после чего продолжают лечение гормоном роста в половинной дозе, постепенно повышая до терапевтической.

Крайне редко наблюдается, значит, теоретически возможно в клинической практике нарушение толерантности к углеводам, в связи с чем необходимо мониторировать уровень глюкозы крови каждые 3 мес терапии.

При приобретенной гипофизарной недостаточности вследствие оперативного лечения краниофарингиомы, гамартомы, аденомы гипофиза, облучения головного мозга и др. лечение гормоном роста назначают через 6-12 мес после оперативного вмешательства при отсутствии продолженного роста или рецидива объемного образования. Двадцатилетний опыт лечения таких пациентов, продемонстрировал эффективность и безопасность использования гормона роста при данной форме соматотропной недостаточности.

Практически неограниченные возможности создания рекомбинантных СТГ человека расширили потенциальные показания к его применению как у детей, так и у взрослых, не ограничиваясь рамками только классического гипофизарного нанизма.

К настоящему времени имеются данные (как зарубежных исследователей, так и наши собственные) об эффективном лечении гормоном роста детей с внутриутробной задержкой роста (рис. 3), семейной низкорослостью, синдромами Шерешевского-Тернера, Прадера-Вилли, Рассела-Сильвера

(рис. 4), анемией Фанкони, болезнью Иценко-Кушинга, гликогенозом, с хронической почечной недостаточностью, скелетными дисплазиями, муковисцидозом.

И. И. Дедов , доктор медицинских наук, профессор, академик РАН и РАМН
В. А. Петеркова , доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Нагаева , кандидат медицинских наук
ЭНЦ РАМН, Москва

Заболевание спорадическое, но возможен аутосомно-доминантный тип наследования. По клинической картине очень близок к синдрому Шерешевского-Тернера, но с нормальным мужским или женским кариотипом, то есть может встречаться у обоих полов. Конечный рост - 162 см у мальчиков, 152 см у девочек.

Общие признаки с дефицитом гормона роста: выраженная низкорослость, замедление скорости роста, отставание костного возраста от хронологического, нормальные рост и масса тела при рождении, нормальные гениталии и половое развитие у девочек, фертильность сохранена у обоих полов.

наличие множественных стигм эмбриогенеза (см. Синдром Шерешевского-Тернера) и внутренних органов (пороки правых отделов сердца, миокардиопатия),
крипторхизм и задержка пубертата у мальчиков,
задержка умственного развития (у 50%),
часто сочетание с нейрофиброматозом (наличие пятен цвета кофе с молоком на коже),
провокационные тесты с СТГ в норме (СТГ >

Синдром Прадеро-Вилли, признаки, отличия

Заболевание обусловлено делецией 15-й хромосомы (15qll-13), передается по аутосомно-доминантному типу наследования.

Общие признаки с дефицитом гормона роста: выраженная низкорослость, избыточная масса тела или ожирение с раннего детства, замедление скорости роста, отставание костного возраста от хронологического, провокационные тесты с СТГ могут быть снижены (СТГ 5-10 нг/мл), уровень ИФР I значительно снижен.

малые рост и масса тела при рождении при нормальных сроках гестации;
мышечная гипотония с рождения; физическое бездействие, наличие стигм эмбриогенеза (миндалевидный разрез глаз, высокий лоб, косоглазие);
непропорционально маленькие стопы и кисти, вторичный гипогонадизм;
неуправляемое поведение в отношении приемов пищи, умственная отсталость, задержка речи; часто сопутствует сахарный диабет (обычно 2-го типа);
уровень ИФР-СБ-3 в крови в пределах возрастной нормы.

Синдром Рассела-Сильвера, признаки, отличия

Врожденное заболевание, генетическая модель наследования неизвестна. Конечный рост ребенка - 155 см.

Общие признаки с дефицитом гормона роста: выраженная низкорослость, замедление скорости роста, значительная задержка костного возраста, тонкие и ломкие волосы на голове.

малые рост и масса тела при рождения при нормальных сроках гестации;
наличие стигм эмбриогенеза (маленькое треугольное лицо (птичье), узкие губы с - опущенными углами, умеренно голубые склеры);
укорочение и искривление V пальца кисти;
врожденный вывих бедра; пятна цвета кофе с молоком на коже;
почечные аномалии;
преждевременное половое развитие (у 30%);
может быть задержка умственного развития;
провокационные тесты с СТГ в норме (СТГ > 10 нг/мл), уровни ИФР I и ИФР-СБ-3 в крови в пределах возрастной нормы.

Синдром прогерии (Хатчинсона-Гилфорда), признаки, отличия

Синдром прогерии (Хатчинсона-Гилфорда) - очень редкое заболевание (1:8000000 новорожденных), генетическая модель наследования неизвестна: либо спорадическая доминантная мутация, либо аутосомно-рецессивный тип наследования.

Общие признаки с дефицитом гормона роста: выраженная низкорослость, замедление скорости роста, значительная задержка костного возраста, маленький лицевой и большой мозговой череп, тонкий и высокий голос, интеллект не нарушен.

значительное отставание роста и массы тела с первых месяцев жизни;
черты преждевременного старения, начиная с 2-3-летнего возраста;
отсутствие подкожно-жирового слоя, атрофия потовых и сальных желез, склеродермоподобные изменения кожи; тотальная алопеция;
тонкий клювовидный нос;
дистрофия ногтей;
пубертата нет;
ранний распространенный атеросклероз коронарных, церебральных, мезентериальных сосудов, аорты;
продолжительность жизни 12-13 лет (основные причины летальности - острый инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, инсульт);
провокационные тесты с СТГ в норме (СТГ > 10 нг/мл), уровни ИФР 1 и ИФР-СБ-3 в крови в пределах возрастной нормы.

Синдром Рассела-Сильвера (RSS), иногда называемый синдром Сильвера-Рассела (SRS), является врожденным состоянием. Он характеризуется частым ростом и асимметрией конечностей или лица. Симптомы варьируются в широком клиническом спектре от тяжелого до столь мягкого, что они остаются незамеченными.

Расстройство вызвано очень редкими генетическими дефектами. Количество случаев в глобальной популяции оценивается в пределах от 1 до 3 000 и 1 в 100 000.

Кроме того, диагноз может быть затруднен, потому что многие врачи могут быть не знакомы с расстройством. Медицинские специалисты могут помочь в диагностике состояния и принятии решения о плане лечения.

Лечение сосредоточено на управлении симптомами RSS. По мере взросления пациентов многие симптомы улучшатся. Люди с RSS, которые планируют иметь детей, должны заранее проконсультироваться с генетическим консультантом. Шансы прохождения условия на низком уровне, но следует учитывать.

Симптомы Симптомы синдрома Рассела-Сильвера

Есть много симптомов синдрома Рассела-Сильвера. Большинство из них присутствуют при рождении, а другие появляются в раннем детстве. Большинство людей с RSS имеют нормальный интеллект, но они могут испытывать задержки в достижении ранних этапов развития.

Основными критериями для RSS являются:

задержка внутриутробного роста / малый рост при рождении (ниже 10-го процентиля)
рост после родов ниже среднего по длине или высоте (ниже 3-го процентиля)
нормальный окружность головы (между 3-м и 97-м процентилем)
конечность, телесная или лицевая асимметрия

Незначительные симптомы включают в себя:

короткое плечо руки, но нормальное соотношение между верхним и нижним плечом
с клиндодактилем пятого пальца (когда мизинцы выгибаются к четвертым пальцам)
лицо с треугольной формой
видный лоб

Другие симптомы, которые могут возникнуть в RSS, включают:

изменения в пигменте кожи
гипогликемия (низкий уровень сахара в крови)
трудности с кормлением (у младенцев)
желудочно-кишечные расстройства (острая диарея, кислотная рефлюксная болезнь и т. Д.)
мотор, речь и / или когнитивная задержка

Редкие случаи были связаны с:

сердечными дефектами (врожденные пороки сердца, перикардит, и т. д.)
лежащие в основе злокачественные состояния (например, опухоль Вильмса)

Причины причин синдрома Рассела-Сильвера

Большинство людей, у которых есть RSS, не имеют семейной истории болезни.

Около 60 процентов случаев RSS вызваны дефектами определенной хромосомы. Около 7-10 процентов случаев RSS вызваны материнской унипариальной диссомией (UPD) хромосомы 7, в которой ребенок получает как хромосомы номер 7 от матери, так и одну хромосому 7 от каждого родителя.

Однако для большинства людей, у которых есть RSS, основной генетический дефект не определен.

Диагностика Диагностика синдрома Рассела-Сильвера

Вашему врачу может потребоваться проконсультироваться с несколькими специалистами для постановки диагноза. Признаки и симптомы RSS наиболее заметны в младенчестве и раннем детстве, что еще более затрудняет диагностику у детей старшего возраста. Попросите вашего врача обратиться к специалисту для более глубокого анализа вашего состояния.

Медицинские специалисты, с которыми вы и ваш врач можете посоветоваться, включают в себя:

генетик
гастроэнтеролог
диетолог
эндокринолог

RSS может ошибочно диагностироваться как:

Синдром анемии Fanconi (a генетический дефект в репарации ДНК, который, как известно, вызывает рак)
Синдром поражения ниюмегена (генетическое расстройство, вызывающее небольшую головку, короткий рост и т. д.)
Блум-синдром (генетическое расстройство, вызывающее короткий рост и повышенную вероятность рака)

RSS присутствует при рождении. Первые несколько лет жизни очень важны для развития ребенка. Лечение RSS фокусируется на лечении его симптомов, поэтому ребенок может развиваться как можно чаще.

Лечение, помогающее в росте и развитии, включает в себя:

график питания с указанными закусками и временем приема пищи

инъекции гормона роста
лютеинизирующие гормональные препараты (гормон, высвобождаемый у женщин для ежемесячной овуляции)
обувные лифты (вставки, используемые для слегка поднять одну пятку)

коррекционная хирургия

Лечение, способствующее психическому и социальному развитию, включает в себя:
речевая терапия

физическая терапия

языковая терапия
программы раннего развития
OutlookOutlook для людей с синдромом Рассела-Сильвера
Дети с RSS должны регулярно проходить мониторинг и тестирование. Это может помочь обеспечить им достижение основных этапов развития. Большинство людей с RSS увидит, что их симптомы улучшаются по мере того, как они вступают во взрослую жизнь.

Симптомы RSS, которые должны улучшаться с возрастом, включают в себя:

трудности речи

низкий вес

короткий рост
Тесты для мониторинга развития включают:
тест на глюкозу крови для гипогликемии

скорость роста (используется для наблюдения за ростом ребенка в детстве)

измерение длины конечности для асимметрии
Генетическое консультирование Генетическое консультирование
RSS - это генетическое заболевание, и человек с RSS редко передает его своим детям. Лица с этим расстройством должны рассмотреть возможность посещения генетического консультанта. Консультант может объяснить, что ваш ребенок может разработать RSS.