К группе антиандрогенов относится препарат. Противозачаточные с антиандрогенным эффектом - контрацептивы гормональные для лечения гиперандрогении. Список. Показания для применения андрогенов

Многие девушки и женщины столкнулись с такой проблемой, как гиперандрогения. Данное состояние гормонального фона указывает на то, что в женском организме присутствует избыточное количество мужских половых гормонов (андрогенов). Они вносят дисбаланс в функционирование различных органов и систем и становятся причиной многих неприятных и болезненных проявлений. Начиная с 2000 года эндокринологи и гинекологи применяют для коррекции данных нарушений противозачаточные таблетки с антиандрогенным эффектом.

Гиперандрогения у женщин

Избыток андрогенов может наблюдаться у представительниц прекрасного пола разных возрастов: у девушек, женщин старше 20 и, даже 40-45 лет. Выражается гиперандрогения следующим образом:

1. ускорение темпа роста у девочек;
2. избыточным ростом волос на лице, внутренней области бедер и животе;
3. чрезмерной сальностью кожи;
4. появлением акне;
5. выпадением волос в области темени и висков;
6. набором мышечной массы;
7. нарушениями менструального цикла;
8. бесплодием и невынашиванием беременности.

Такое состояние заставляет прибегать к различным методикам лечения, и для его терапии могут использоваться как негормональные средства, так и противозачаточные препараты на основе гормонов (в т. ч. и антиандрогенные контрацептивы).

Состав контрацептивов антиандрогенов

Контрацептивы антиандрогены состоят из комбинации двух женских половых гормонов: этинилэстрадиола и прогестагена. Прогестины, которые входят в состав данных комбинированных противозачаточных, состоят из 19-нортес-тесорона особого типа, который способен связываться с андрогеногеновыми рецепторами, вырабатывающими тесторон, и уменьшать синтез этого мужского полового гормона в организме. Оральные контрацептивы с антиандрогенным эффектом, в состав которых входят эстрогены и прогестагены третьего поколения (дезогестрел, норгестимат и гестоден), более эффективны для коррекции гиперандрогении у женщин, т. к. эти вещества способны более эффективно связываться с прогестеронорецепторами.

Гормональные контрацептивы с антиандрогенным действием, показавшие лучшие результаты при коррекции гиперандрогенных состояний:

• Диане-35;
• Жанин;
• Марвелон;
• Логест;
• Белара;
• Джаз;
• Три-Мерси;
• Ярина.

Дозировка этилэстрадиола и прогестагена в таких оральных контрацептивах является наиболее важной составляющей успешной терапии.

Механизм действия антиандрогенных ОК

Механизм действия, которое оказывают оральные контрацептивы с антиандрогенным действием, направлен на несколько компонентов, оказывающих влияние на синтез полового гормона:

1. эстрогены стимулируют выработку глобулина в печени - это способствует снижению уровня тестостерона в крови, т. к. глобулин способен связываться со свободным тестостероном, находящимся в крови;
2. эстрогены и прогестагены способствуют уменьшению выработки тестостерона в яичниках, т. к. подавляют секрецию гонадотропных гормонов;
3. прогестагены способствуют торможению 5-альфа-редуктазы, фермента который способствует превращению тестостерона в его активное состояние.

Таким образом, противозачаточные с антиандрогенами, применяемые на протяжении длительного периода, способствуют стабилизации гормонального фона. Как правило, данные противозачаточные препараты назначаются минимум на 5-6 менструальных циклов, а их гестагенный эффект становиться ощутимым уже после 2-3 циклов, а противозачаточный - наблюдается уже при первом месяце приема.

Показания и противопоказания к назначению антиандрогенных противозачаточных

Антиандрогенные контрацептивы, список которых приведен выше, могут с успехом применяться для предохранения от нежелательной беременности у женщин с проявлениями гиперандрогении и для лечения заболеваний, связанных с наблюдающимся у них гормональных дисбалансом. Большинство гинекологов не рекомендуют использовать противозачаточные с антиандрогенным действием в качестве контрацепции при отсутствии признаков повышенного уровня тестостерона. Показаниями к применению данных противозачаточных средств могут стать:

1. акне;
2. нарушения менструального цикла;
3. маточные кровотечения, связанные с периодом полового созревания и нарушениями в регуляции менструального цикла;
4. дисменореи, связанные с подростковым периодом и не отягощенные патологиями половых органов;
5. онкологические заболевания яичников;
6. гиперандрогения.

Контрацептивы с антиандрогенным эффектом имеют те же противопоказания, что и другие гормональные контрацептивы. Ранее противозачаточные таблетки с антиандрогенами не назначались девушкам-подросткам, но в 1997 году ВОЗ начала рекомендовать к назначению в этой возрастной категории низкодозированные КОК. Современные противозачаточные с антиандрогенным эффектом, в состав которых входят прогестагены третьего поколения (гестоден, норгестимат или дезогестрел), оказывают минимальные побочные эффекты и могут применяться для длительных курсов терапии различных нарушений, связанных с изменением гормонального фона.

Побочные эффекты и факторы риска

В большинстве случаев контрацептивы с антиандрогенным действием редко оказывают побочные эффекты, которые могут выражаться в различных проявлениях. Как правило, уже через 1-2 месяца приема они исчезают и не требуют отмены препарата.

Побочные эффекты:

• межменструальные кровянистые выделения;
• напряженность и боль в молочных железах;
• головные боли;
• частая смена настроения;
• снижение или повышение либидо;
• нарушения зрения;
• повышенная чувствительность к контактным линзам;
• диспепсические расстройства;
• кожная сыпь и нарушения в пигментации кожи;
• застой желчи и желтуха;
• изменения в массе тела;
• отечность;
• аллергические реакции.

Факторы риска, и возможные побочные эффекты при приеме любых противозачаточных таблеток:

• ожирение;
• никотиновая или алкогольная зависимость;
• сосудистые патологии и предрасположенность к ним.

Назначение таблеток оральных контрацептивов с антиандрогенным эффектом после детального обследования, соблюдение всех правил по приему препарата и выполнение всех рекомендаций врача - все это не только гарантирует безопасность применения данных противозачаточных средств, но и способствует выздоровлению от многих заболеваний, которые способны существенно ухудшать качество жизни.

Смотри также диане, нилутамид, проскар, серпенс, флутамид.

ЦИПРОТЕРОН (Cyproterone)

Синонимы: Андрокур, Андрокурдепо, Ципроиеторонацетат.

Фармакологическое действие. Оказывает антиандрогенное (противоположное действию мужских половых гормонов) действие, обусловленное блокадой рецепторов андрогенов (мужских половых гормонов). Ципротерон сходен по химическому строению с мужским половым гормоном тестостероном и другими природными андрогенами, обладает способностью конкурентно связываться с тканевыми рецепторами этих гормонов в органах-мишенях, к числу которых относятся яички, предстательная железа и др.. В связи с этим препарат уменьшает или устраняет эффекты андрогенов, в том числе связанные с избыточной продукцией мужских половых гормонов. Обладает прогестагенной активностью (гестагеноподобным действием: гестагены -женские половые гормоны, вырабатываемые желтым телом яичника и корой надпочечников, вызывают изменения в эндометрии /внутреннем слое матки/, подготавливая его к имплантации /внедрению/ оплодотворенной яйцеклетки, обеспечивают нормальное протекание беременности, снижают сократимость матки, особенно беременной, стимулируют развитие молокообразующих отделов молочных желез), проявляет контрацептивное (противозачаточное) действие у женщин.

Показания к применению. У мужчин: контроль полового влечения в случае сексуальных отклонений. У женщин: тяжелые явления андрогенизации (пояштение мужских черт). У детей: идиопатическая (неясного происхождения) преждевременная половая зрелость.

Способ применения и дозы. Мужчинамс патологически измененным половым поведением и повышенным половым влечением назначают по 1 таблетке 2 раза в день, реже по 2 таблетки 2 раза в день или временно по 2 таблетке 3 раза в день. Ципротерон-депо вводят внутримышечно во 3 мл (1 ампула) каждые 10-14 дней. При необходимости доза препарата может быть увеличена до 6 мл (2 ампулы) каждые 10-14 дней. При такой дозировке предпочтительно введение по 3 мл (1 ампула) в каждую ягодицу. В случае достижения удовлетворительного терапевтического эффекта доза препарата может быть снижена, с одновременным и постепенным увеличением временных интервалов между инъекциями. Обычно курс лечения продолжается несколько месяцев. При необходимости лечение препаратом сочетают с психотерапевтическими мероприятиями.

Женщинам препарат назначают только внутрь в комбинации с препаратом диане-35. Детям препарат назначают только внутрь по специальным схемам.

При одновременном употреблении алкоголя возможно снижение эффекта контроля полового влечения. В период лечения необходим тщательный контроль функции печени, коры надпочечников и картины крови; у больных сахарным диабетом - контроль уровня глюкозы в крови. У женщин до начала терапии следует исключить беременность. У детей, получающих высокие дозы препарата, при нагрузках высокой интенсивности может возникнуть необходимость в заместительной терапии глкжокортикоидами по причине скрытой надпочечниковой недостаточности.

Побочное действие. Изменение массы тела, беспокойство, депрессия (состояние подавленности), усталость, ухудшение способности концетрировать внимание. У мужчин: подавление сперматогенеза (процесса образования мужских половых клеток - сперматозоидов), гинекомастия (увеличение молочных желез). У женшин: подавленность (при комбинированной терапии), чувство напряженности в груди. У детей: негативное воздействие на гипоталамус, приводящее к угнетению коры надпочечников (при применении препарата в высоких дозах). В отдельных случаях при применении высоких доз препарата - тяжелые нарушения функции печени.

Противопоказания. Заболевания (в том числе опухоли, если они не вызваны метастазами /распространением рака в другие ткани и органы вследствие переноса раковых клеток с кровью или лимфой из первичного очага/ карциномы предстательной железы), синдром Дубина-Джонсона (наследственное заболевание печени, характеризующееся умеренным повышением содержания в крови билирубина) и Ротора (наследственное заболевание печени, характеризующееся умеренным повышением содержания в крови связанного билирубина); кахексия (крайняя степень истощения) - если она не связана с карциномой предстательной железы; тяжелые формы депрессии; тромбоэмболии (закупорка сосуда сгустком крови), в том числе в анамнезе (истории болезни); тяжелый сахарный диабет с поражениями сосудов; серповидноклеточная анемия (наследственное заболевание, характеризующееся повышенным распадом эритроцитов, имеющих серповидную форму, и наличием в них функционально неполноценного гемоглобина /переносчика кислорода/); беременность; период кормления грудью; идиопатическая (неясного происхождения) желтуха (пожелтение кожных покровов и слизистых) беременных или тяжелый зуд и герпес (вирусное заболевание, характеризующееся высыпанием на коже и/или слизистых оболочках сгруппированных пузырьков) беременных в анамнезе.

Форма выпуска. Таблетки по 0,05 г ципротерон ацетата в упаковке по 20 и 50 штук. Раствор для инъекций (1 мл - 0,1 г ципротерон ацетата) в ампулах по 3 мл в упаковке по 3 штуки.

Условия хранения. Список Б. В сухом месте.

Для здоровья необходимо поддерживать нормальный уровень гормонов в организме человека. Большую роль как у мужчин, так и у женщин играет тестостерон, вырабатываемый надпочечниками и половыми придатками. Еще его называют стероидным андрогеном. Как только данный гормон отклоняется от нормы, начинаются серьезные проблемы со здоровьем. Здесь уже без антиандрогенных препаратов не обойтись.

Мужской стероид

Именно андрогены способствуют развитию половых признаков у обоих представителей человечества. Только в каждом из организмов он действует по-разному:

• Основные «фабрики» по производству стероидного гормона у мужчин находятся в семенниках и коре надпочечников. Достаточное количество андрогенного фермента в крови предопределяет появление бороды и рост усов, развитые мышцы, голос, окрашенный в низкий тембр;
• У женщин вырабатывается мужской фермент по тому же принципу и теми же органами. Но в их организме стероиды отвечают за регулировку менструального цикла, появление волос в зоне бикини и развитие фигуры по женскому типу.

Андрогены также имеют отношение к выработке других ферментов, влияют на формирование костного скелета, а также регулируют выработку сала и работу потовых желез.

Обратите внимание! Когда уровень данного андрогена у женщины в крови начинает зашкаливать, фигура ее видоизменяется, приобретая мужеподобность. Могут также проявиться волосики над верхней губой и подобие бороды.

Начинают расти волосы там, где их обычно у женщин не бывает: на спине, животе, грудях, бедрах, лице. Сбой дают железы, вырабатывающие сало, и сразу начинаются проблемы с эпидермальным покровом – развивается себорея, появляются угри и т.п.

Если не обращать внимания на эти симптомы и не провести вовремя лечение, то гормональный дисбаланс приведет к различным патологиям: заболеваниям эндокринным (в частности, к воспалению щитовидной железы), опухолям надпочечников и репродуктивных органов. В итоге у женщины наблюдаются сбои менструального цикла, выкидыши у беременных, бесплодие.

Антиандрогены

Чтобы исправить ситуацию и вернуть баланс гормонов в норму, врачи рекомендуют антиандрогенные препараты для женщин. Они не только помогут снизить уровень мужских ферментов, но и привести их к оптимальной норме. Все препараты антиандрогенного действия ингибируют тестостерон в другой активный гормон, который для женщин безвреден.

К применению андрогенных препаратов показаниями у мужчин являются себорейная и другие виды алопеции, гирсутизм, онкология предстательной железы. Женщинам назначают при лечении бесплодия, эндометриозах, миомах матки. Но лечение подобными препаратами чревато и негативными последствиями:

• у сильной половины человечества наблюдаются изменения предстательной железы, снижается способность вырабатывать полноценное семя, падает либидо, и развивается импотенция;
• у женщин исчезают волосы не только на теле, но и наблюдается развитие алопеции на голове; функция сальных желез снижается, и одновременно тормозится работа яичников.

Но эти побочные действия наблюдаются только в период, когда принимаются гормональные таблетки с антиандрогенным эффектом. Под действием средств стероидные андрогены распадаются на составляющие и достаточно быстро выводятся из организма, не успев серьезно повлиять на работу основных органов.

КОКи

Все оральные контрацептивы комбинированного действия в основе своей содержат антиандрогены – половые женские гормоны этинилэстрадиол и прогестаген. Они способны связываться с андрогенными рецепторами, продуцирующими тестостерон. КОКи отлично снижают уровень мужского фермента в женском организме.

Среди препаратов подобного действия популярными считаются «Жанин», «Логест», «Ярина», «Белара» и другие. Но как бы ни были хороши противозачаточные таблетки, девушкам их следует принимать с осторожностью.

Свойства оральных контрацептивов:

• эстроген, попадающий в печень, стимулирует выработку глобулина, что приводит к снижению тестостерона в крови;
• прогестагены не дают тестостерону перейти в его активную форму;
• препарат снижает выработку мужского гормона в яичниках;
• КОКи являются антагонистами гонадотропных ферментов.

Важно! Для девушек подбирать противозачаточные таблетки следует с учетом индивидуальных особенностей и только после обследования на гормональный фон. При этом следует настраиваться на длительный прием КОКов, так как первый эффект можно наблюдать не ранее, чем через 3 месяца.

Все препараты, назначаемые при нарушении гормонального фона, подразделяются на 2 разновидности: стероидные и нестероидные. Выпускаются такие средства в различных формах: таблетированные, в виде драже, в капсулах, спреях и растворах для инъекций. Какой из них выбрать, решает только лечащий врач, исходя из индивидуальных особенностей развившейся болезни.

Стероидные препараты

Лекарства стероидного характера созданы на основе синтетических прогестеронов: диеногеста, спиронолактона, ацетата хлормаденона, но чаще всего применяются на практике так называемые ЦПА (ципротерон ацетата).

Особенности некоторых препаратов приведено в таблице ниже.

Стероидные антиандрогенные средства

Принимая данные препараты, стоит взять во внимание, что их синтетическая основа пагубно влияет на работу ЖКТ, приводя к различным расстройствам данной системы.

Нестероидные лекарства

Нестероидные препараты считаются лучше стероидных, так как являются «чистыми» антиандрогенами с высокой активностью. Они не наделены свойствами андрогенов и обладают избирательностью при связывании с гормонами.

Среди таких лекарств особенно выделяют препараты, представленные в таблице ниже.

Нестероидные антиандрогены

Нестероидные препараты не только помогают наладить гормональный фон, но и участвуют в комбинированной терапии бесплодия, а также лечении ряда онкологических заболеваний.

Растительные препараты

Отдельно можно выделить средства растительного происхождения, дающие антиандрогенный эффект. Правда, противозачаточными свойствами они не обладают, но хорошо помогают восстановить гормональный фон, действуя более мягко на организм, чем КОКи. Список данных препаратов приведен в таблице ниже.

От редакции Этой статьей мы открываем цикл статей «Pro et contra» («За и против», лат.). Наша жизнь полна противоречий. Соответствующий закон диалектики утверждает, что «основу всякого развития составляет противоречие - борьба (взаимодействие) противоположных, взаимоисключающих сторон и тенденций, находящихся вместе с тем во внутреннем единстве и взаимопроникновении».

В человеческом организме «мирно существуют» и взаимодействуют андрогены и антиандрогены, эстрогены и антиэстрогены, гонадотропины и антигонадотропины, простагландины и антипростагландины… Многие из этих веществ успешно применяются в настоящее время в виде лекарственных препаратов.

Pro et contra.

М. В. Майоров, врач акушер-гинеколог высшей категории, член Национального союза журналистов Украины (женская консультация городской поликлиники № 5 г. Харькова)

Sapiens nil affirmat, quod non probet («Мудрый ничего не утверждает без доказательств», лат.)

Еще в далеком 1849 г. Bertholg доказал, что последствия кастрации у петуха исчезают при реимплантации удаленных яичек. Таким образом, он основал научную эндокринологию. Сенсационные опыты «на себе», поставленные в 1889 г. Brown - Sequard, заключались в омолаживающем действии введения экстракта семенников быка. Но только в 1935 г. David, Laqueu, Ruzicka удалось установить структуру тестостерона и осуществить его синтез .

Как известно, половые гормоны стероидного строения андрогены играют важную роль в жизнедеятельности организма. Они обеспечивают мужскую половую дифференциацию (формирование соответствующего морфотипа, тембра голоса и др.), определяют специфическую функцию яичек, простаты, семенников у мужчин.

Однако работами последних лет доказано, что рецепторы к андрогенам имеются во многих органах не только у мужчин, но и у женщин, следовательно, они проявляют зависимость от активности данных гормонов. Так, показано их участие в созревании костной ткани, регуляции секреции гонадотропинов и синтеза липидов различной плотности, выработке?-эндорфинов, факторов роста, инсулина. Наряду с анаболи- ческим эффектом андрогены регулируют либидо и половую потенцию, стимулируют функцию сальных желез и волосяных фолликулов. В физиологических концентрациях андрогены участвуют в механизме регрессии фолликула в яичниках и определяют рост волос на лобке и в подмышечных впадинах. При повышении продукции андрогенов или изменении их баланса в сторону активных фракций наблюдаются признаки дефеминизации (обратное развитие женских половых органов) и даже маскулинизации (развитие мужских половых признаков).

Нередко стертые формы гиперандрогении (ГА) играют важную роль в генезе бесплодия, ановуляции, невынашивании беременности у женщин. Для обеспечения правильных подходов к диагностике и лечению состояний, связанных с повышением продукции или активности анд- рогенов, практическому врачу необходимо понимать основные пути метаболизма андрогенов в норме и при патологии (Роговская С. И., 2000).

Таблица: : Классификация андрогенов по физиологическому действию

Понятие «метаболизм андрогенов» означает не только пути их превращения, но и характер связывания с транспортными белками крови, а также осуществление периферического эффекта различных фракций андрогенов в органах-мишенях. Отсутствие корреляции между клиническими проявлениями и степенью секреции андрогенов может быть объяснено изменением баланса между фракциями, а также различной чувствительностью рецепторов в органах-мишенях и разным количеством этих рецепторов.

Из академического курса биохимии известно, что продукция андрогенов из холестерина у женщин осуществляется яичниками, надпочечниками и путем соответствующих преобразований в других органах (в частности в печени, коже, жировой и мышечной тканях). В отличие от мужского, в женском организме процессы преобразования отдельных фракций андрогенов друг в друга весьма сложно отслеживать, поскольку они могут являться промежуточными звеньями синтеза других половых стероидов - прогестерона и эстрогенов. Так, например, тестостерон (Т), дигидротестостерон (ДГТ), андростендиол, андростендион, дигидроэпиандростерон (ДГЭА) и дигидроэпиандростерон сульфат (ДГЭАС) могут быть выявлены как промежуточные продукты в различных органах.

Один из наиболее активных андрогенов - тестостерон - вырабатывается другими путями. Считается, что у здоровых женщин 50–70% тестостерона образуется путем периферической конверсии из андростендиона; остальную часть продуцируют яичники и надпочечники.

Содержание тестостерона в крови может не отражать действительную степень андрогенизации, поскольку основная масса андрогенов находится в плазме крови в связанном состоянии, что делает их неактивными. Примерно 20% из них связываются альбуминами, 78% - глобулинами. Наиболее устойчивая связь обеспечивается с помощью половых стероидов - связывающих глобулинов (ПССГ), синтез которых происходит в печени. Лишь небольшая часть тестостерона (1,6%) остается свободной и активной. Считается, что уровень свободного тестостерона является более информативным индикатором андрогенности, чем уровень связанного, однако его определение требует наличия специальных технологий и в широкой практике применяется довольно редко.

Определение общего тестостерона является достаточно адекватным тестом, доступным почти любой клинике. Концентрация ПССГ у женщин в 2 раза выше, чем у мужчин, поскольку их синтез стимулируется эстрогенами. Установлено, что у женщин с ГА концентрация ПССГ нередко ниже, чем у здоровых.

При патологических состояниях, приводящих к андрогенизации, не только обнаруживаются количест- венные сдвиги в синтезе гормонов, но и меняется качественный характер с преобладанием метаболитов, обладающих различными свойствами. Кроме этого, физиологические реакции на избыток андрогенов отличаются у разных индивидуумов и зависят от многих факторов. В последние десятилетия установлено существование специфических рецепторов в органах-мишенях. Цитозольные РА, которые представляют собой белки определенной структуры, существуют в ряде органов (мышечная и костная ткань, кожа, сальные железы, гипофиз, гипоталамус и др.) и подвергаются воздействию множества циркулирующих метаболитов андрогенов, поступающих в цитоплазму путем пассивной диффузии. Функция рецептора заключается в том, что он должен распознать свой гормон, соединиться с ним в единый комплекс, поступить в ядро и обеспечить специфический ответ. Этот процесс чрезвычайно сложен и многокомпонентен. Считается, что РА в женском организме стимулируются эстрогенами.

Клинические проявления андрогенизации

Различные нарушения метаболизма андрогенов вызывают появление широкого спектра клинической симптоматики, которая определяется причиной патологических изменений и возрастом больной. Эти проявления включают вирилизацию и анаболизацию и, будучи выраженными, как правило, не представляют особой сложности для диагностики . Однако в гинекологической практике врачу приходится сталкиваться с симптомами скрытой андрогенизации, такими как ановуляция, аменорея, гипоплазия матки и молочных желез, алопеция, акне, жирная себорея, гирсутизм и др. Гирсутизм может варьировать от легкого (над губой и подбородке) до полного оволосения по мужскому типу (живот, бедра, спина).

Патогенетически гирсутизм является следствием повышения продукции андрогенов, усиления активности фермента 5-?-редуктазы кожи, который способствует конверсии Т в ДГТ, а также повышения чувствительности рецепторов органов-мишеней к андрогенам. При повышении чувствительности рецепторов кожи к андрогенам развивается идиопатический гирсутизм, который, как правило, не сопровождается ГА. Существует мнение, что 30% женской популяции имеют ту или иную степень гирсутизма, 10% нуждаются в диагностике и лечении.

Клинические проявления андрогенизации и последующее лечение определяются ее причинами, основные из которых: генетические (например расовые, семейные); физиологические (например у спортсменов); посттравматические; ятрогенные (например у новорожденных - после приема матерью во время беременности препаратов с андрогенным действием); надпочечниковые; яичниковые; гипоталамо-гипофизарные; генетические хромосомные аномалии; гипотиреоз.

Дифференциальная диагностика заключается в последовательном исключении тех или иных причин и должна осуществляться на начальном этапе врачом-эндокринологом. Надпочечниковые и яичниковые формы ГА наиболее часто встречаются в практике акушера-гинеколога.

Надпочечниковые формы гиперандрогении условно подразделяются на первичные и вторичные. К первичным можно отнести гиперплазию коры надпочечников и опухоли надпочечников.

Патология надпочечников наиболее часто проявляется в виде адреногенитального синдрома (АГС), когда имеется неполноценность ферментных систем, приводящая к снижению выработки кортизола. В зависимости от конкретного биохимического дефекта, вызвавшего недостаток кортизола, выделяют 5 групп гиперплазии, когда имеются дефекты 20–22-десмолазы, 3-и-ол-дегидрогеназы, 21-гидроксилазы (21 ГО), 11-гидроксилазы, 17-гидроксилазы. В настоящее время доказано, что основной причиной АГС является врожденное генетически обусловленное заболевание, связанное с аутосомным рецессивным геном (короткое плечо хромосомы 6). У 80– 90% больных неполноценность ферментных систем проявляется в виде дефицита 21-гидроксилирования с последующим снижением нормальных продуктов стероидогенеза (в основном, кортизола), что приводит к повышению АКТГ, стимулирующего синтез андроген-активных предшественников кортизола до уровня 17 - оксипрогестерона, избыток которого способствует развитию гиперплазии коры и дальнейшему повышению продукции андрогенов.

Вирильные формы АГС встречаются наиболее часто и условно подразделяются на врожденные и «мягкие» (поздние). Врожденные формы сопровождаются признаками псевдогермафродитизма, диагноз обычно устанавливается при рождении. Гораздо труднее выявить поздние и, особенно, латентные формы АГС. При пубертатной форме позднего АГС клиническая симптоматика проявляется в период полового созревания, а при постпубертатной форме - позже, в различные периоды жизни женщины. Важно отметить, что так называемые «мягкие» формы АГС, когда дефицит 21-гидроксилазы незначителен, нередко сочетаются с вторичными поликистозными яичниками (ПКЯ).

Диагностические критерии гиперфункции коры надпочечников далеко не всегда однозначны, и дифференциальная диагностика нередко чрезвычайно сложна, однако, обобщая данные литературы, можно привести некоторые признаки, наиболее часто встречающиеся в практике.

Основные диагностические критерии надпочечниковой ГА (Роговская С. И., 2000): характерный анамнез (наследственность, позднее менархе, нарушение менструальной функции с менархе, бесплодие, невынашивание беременности); специфический морфотип со значительным гирсутизмом, гипоплазией половых органов и молочных желез, слабым развитием подкожно-жирового слоя; результаты обследования (ановуляция, аменорея, неполноценность лютеиновой фазы цикла и др.); лабораторные данные и результаты проб (высокие 17-КС, ДГЭАС, ДГЭА, Т, 17?-гидропрогестерон, положительная проба с дексаметазоном и АКТГ); раннее закрытие зон роста по данным рентгенологического исследования.

Опухоли надпочечников (глюкостерома, глюкоандростерома) также способны вызвать клинические проявления вирилизации. Наличие опухоли нередко характеризуется внезапным началом и быстрым прогрессированием процесса. Диагноз устанавливается на основании данных УЗИ, компьютерной томографии и гормональных проб (высокие уровни ДГА, Т и 17-КС после пробы с дексаметазоном не снижаются).

Вторичная гиперандрогения надпочечникового генеза выявляется при других видах нейроэндокринной патологии: гипоталамо-гипофизарном синдроме полового созревания, болезни Иценко - Кушинга, акромегалии и др.

Гипоталамо-гипофизарный синдром периода полового созревания (ГСППС) представляет собой симптомокомплекс полигландулярной дисфункции с нарушением обменных, трофических процессов, поражением сердечно-сосудистой и нервной систем, нарушением менструальной функции. ГСППС наиболее часто характеризуется определенным морфотипом, высоким ростом, ожирением в виде фартука и в области плечевого пояса, наличием стрий, гиперпигментацией и мраморностью кожи, гиперпродукцией глюкокортикоидов и андрогенов. При болезни Иценко - Кушинга первично поражаются гипоталамо-гипофизарные структуры, что приводит к вторичной гиперфункции коры надпочечников. Наиболее частая симптоматика: ожирение, метеоризм, задержка роста и полового развития при преждевременном половом оволосении, акне, нарушении обмена веществ, асимметрия сухожильных рефлексов. При синдроме Иценко - Кушинга клинические проявления зависят от причины, вызвавшей синдром, он нередко сопровождается стойкой гипертонией, поражением сердечно-сосудистой системы, ожирением, остеопорозом.

Яичниковые формы ГА

Повышение продукции андрогенов яичниками наблюдается при СПКЯ, гипертекозе, некоторых видах опухолей. Вопросы этиологии и патогенеза СПКЯ долгое время были и остаются достаточно спорными . В настоящее время это заболевание рассматривается как полигландулярная, полиэтиологическая, полисимптомная патология. Большинство авторов считают удобным выделять первичные и вторичные формы.

Первичные ПКЯ обусловлены, как считают, повышенным образованием андрогенов в яичниках изза нарушения процессов ароматизации стероидов, в частности, недостаточности 17-?-гидроксистероидегидрогеназы. Вторичные ПКЯ могут сопровождать ряд других патологических процессов, таких как неполноценность гипоталамических структур, гиперпролактинемия, АГС, ГСППС, изменение рецепции к гормонам на периферии и др.

Гиперсекреция андрогенов при ПКЯ является процессом, зависимым от лютеинизирующего гормона (ЛГ). Кроме повышения уровня ЛГ изменяется также индекс ЛГ/ФСГ в сторону увеличения. Хроническая гиперстимуляция ЛГ проявляется гиперплазией тека - ткани яичников. Синтез избыточного количества андрогенов происходит в малых зреющих фолликулах, не достигших 6 мм, т. к. в них клетки гранулезы не являются зрелыми и в них не появилась ароматазная активность. При большом количестве тестостерона увеличивается периферическая продукция эстрогенов, что рассматривается как одна из причин повышения уровня ЛГ при ПКЯ. Создается метаболический порочный круг, приводящий к ановуляции, бесплодию и ПКЯ.

Работами последних лет установлена активная роль факторов роста и гиперпродукции инсулина в генезе яичниковой ГА. Показано, что гормон роста повышает образование инсулин-подобного фактора роста (ИПФР) в клетках гранулезы, что, в свою очередь, повышает связывание ЛГ клетками тека и продукцию андрогенов. Инсулин снижает выработку ПССГ и повышает уровень свободного тестостерона, резистентного к инсулину. Вот почему гиперпродукция андрогенов может сочетаться с развитием сахарного диабета, что важно учитывать при обследовании и лечении пациенток с симптомами андрогенизации. Диагностические критерии яичниковой ГА, как и надпочечниковой, также весьма неоднозначны, однако наиболее часто упоминаются следующие.

Основные диагностические критерии ГА яичникового генеза: появление аменореи или олигоменореи после периода нормальных регулярных менструаций с началом половой жизни или после стрессовых ситуаций, прослеживается также отягощенная наследственность; морфотип женский с умеренно выраженным гирсутизмом и ожирением по женскому типу; увеличение яичников и ПКЯ по данным УЗИ и при лапароскопии, ановуляция на фоне относительной и абсолютной гиперэстрогении; лабораторные данные и результаты гормональных проб (высокий уровень тестостерона, ЛГ, повышенный индекс ЛГ/ФСГ, иногда гиперпролактинемия, положительная проба с ХГ и др.).

Морфологически ПКЯ дифференцируют от редкого заболевания гипертекоза, когда в яичниках обнаруживаются множество островков гиперплазированных лютеинизированных клеток поверхностной яичниковой стромы. Клиническая диагностика трудна (наиболее часто имеются такие проявления, как акне, гирсутизм, гиперплазия клитора; среди гормональных исследований наиболее вероятно выявление высокого уровня тестостерона при низких концентрациях гонадотропинов).

Терапия

Лечение заболеваний, сопровождающихся симптомами андрогенизации у женщин, определяется видом патологии, локализацией процесса, степенью тяжести, возрастом и т. п. и должно быть комплексным. Этиопатогенетическая терапия включает в себя удаление опухолей, прекращение ятрогенного влияния, подавление повышенного синтеза андрогенов, лечение синдрома и болезни Кушинга, гипотиреоза, резекции или каутеризации яичников, назначение препаратов с антиандрогенным действием и др. Симптоматическая терапия предполагает сочетание медикаментозного лечения антиандрогенами с целью нивелировать влияние андрогенов на органы-мишени с косметическими процедурами и психологической поддержкой. Наиболее наглядным примером патогенетической терапии можно рассматривать назначение глюкокортикоидов (дексаметазона, преднизолона) при АГС, направленное на восполнение дефицита кортизола и снижение синтеза андрогенов надпочечниками. Однако неотъемлемой частью терапии при стертых и выраженных симптомах андрогенизации практически любой этиологии является применение антиандрогенов с целью редукции этих симптомов.

Антиандрогены

Для устранения симптомов андрогенизации применяются препараты, именуемые антиандрогенами благодаря их способности ограничивать синтез активных андрогенов и эффект в органах-мишенях. Их используют при признаках андрогенизации у женщин и при некоторых заболеваниях у мужчин.

Исходя из представлений о биодинамике андрогенов в организме, теоретически предполагаются следующие пути блокады андрогенных влияний: торможение биосинтеза андрогенов и секреции гормонов в железах; уменьшение гонадотропной стимуляции (ЛГ, ФСГ, АКТГ); снижение эффектов андрогенной стимуляции на оргaны-мишени за счет блокады РА в реагирующих клетках; уменьшение концентрации активных фракций андрогенов; повышение продукции ПССГ; ускорение метаболической инактивации андрогенов и выведения их из организма.

Реальные результаты можно получить при условии комплексного воздействия на разные звенья процесса андрогенизации, т. е. обеспечив значительное снижение уровня активных андрогенов, циркулирующих в крови, препятствуя образованию комплекса андроген - рецептор и др.

Основная цель использования ОК при ГА - снижение синтеза гонадотропинов, торможение пролиферативного эффекта эстрогенов на эндометрий и нормализация менструального цикла. В зависимости от гестагенного компонента при использовании ОК могут иметь место как интенсификация, тaк и регресс признаков андрогенизации. Так, известно, что гестагены последнего поколения - гестоден, дезогестрел, норгестимат - обладают минимальным андрогенным эффектом. Поэтому низкодозированные ОК, содержащие эти гестагены, целесообразнее применять при слабых проявлениях андрогенизации. Наиболее эффективны ОК при ГА яичникового происхождения. Механизм их действия - подавление овуляции, торможение секреции гонадотропинов и эндогенных яичниковых гормонов, в частности андрогенов. Так как при длительной терапии ОК яичники со временем могут уменьшаться из-за подавления продукции гонадотропинов, не следует назначать их на длительный период времени при гипоталамических и надпочечниковых формах ГА.

Простые («чистые») антиандрогены . К «чистым» антиандрогенам относят препараты, основной механизм действия которых заключается в снижении утилизации андрогенов на периферии и, в меньшей степени, их синтеза. Их подразделяют на соединения стероидного и нестероидного происхождения. В последние годы появились сообщения о применении финастерида, являющегося антагонистом 5-?-редуктазы, не замещающего РА и не обладающего свойствами стероидных гормонов, не действующего на гонадотропную функцию гипофиза и не снижающего уровень гонадотропинов. Он в основном применяется для лечения гиперплазии простаты, однако в последние годы появилась информация об успешном применении у женщин при терапии заболеваний, сопровождающихся гирсутизмом, алопецией. Показано, что через 3 мес. ежедневного приема финастерида в дозе 5 мг/сут. наблюдается достоверное снижение уровня Т и ДГТ в крови, уменьшается выраженность гирсутизма.

К другим препаратам этой группы относится флутамид, данные о использовании которого у женщин появились с 90-х годов. Механизм действия данного нестероидного антиандрогена объясняется его способностью замещать РА в органахмишенях. Средняя терапевтическая доза - 500 мг/сут.; в более высо-ких дозах флутамид может оказывать токсическое влияние на печень. Через 3–6 мес. происходит, как правило, достоверное уменьшение гирсутизма, но при этом данные о содержании андрогенов в крови противоречивы, достоверного снижения андрогенов в крови обычно не происходит. Однако в некоторых сообщениях есть информация о том, что флутамид в дозе 375 мг/сут. способен снижать уровень тестостерона и ДГТ в крови. Таким образом, «чистые» антиандрогены могут применяться в терапии болезней, сопровождающихся андрогенизацией. Однако опыт использования у женщин еще недостаточен, особенно в отношении побочных эффектов, в частности токсического влияния на печень, что не позволяет широко рекомендовать их для практического применения.

Антиандрогены - прогестагены. Препараты этой группы имеют все необходимые свойства антиандрогенов и считаются наиболее эффективными, безопасными и доступными в клинической практике. Одними из наиболее активных представителей этой группы являются ципротерон и ципротерона ацетат (ЦПА) - синтетический гидроксипрогестерон с антиандрогенной и антигонадотропной активностью.

Ципротерон обладает меньшей антиандрогенной активностью, чем ЦПА, поэтому последний заслуживает большего внимания и применяется достаточно широко. Механизм действия ЦПА объясняется его способностью замещать РА и благодаря прогестагеновым свойствам подавлять выброс гонадотропинов. Таким образом, подавляя овуляцию, ЦПА снижает синтез половых гормонов в яичнике. Кроме того, он повышает уровень эндорфинов, противодействуя отрицательному действию андрогенов на эндорфины, что благотворно сказывается на сексуальной функции, болевых рефлексах, эмоциональном состоянии больных. Также ЦПА оказался эффективен при преждевременном половом созревании у девочек. Так, в дозе 50–75 мг/сут. он способствовал стабилизации роста и регрессу преждевременно развитых вторичных половых признаков. Назначают ЦПА по 10–50 мг с 5-го по 14-й дни цикла в качестве монотерапии или в сочетании с эстрогенами.

Наиболее известным в гинекологической практике является препарат диане-35 - гормональный контрацептив, применяемый при легких степенях гирсутизма. Каждая таблетка препарата содержит 35 мкг этинилэстрадиола и 250 мг ЦПА. Как правило, при выраженной андрогенизации или недостаточном эффекте от монотерапии диане-35 в течение 6–9 мес. рекомендуют включать в терапию дополнительно ЦПА (андрокур-10, 50) в I фазу цикла по 1 или больше таблеток по 15-дневной схеме с 1-го по 15-й дни цикла. Такая комбинированная терапия является более эффективной и оказывает более быстрый эффект. Рекомендуемая продолжительность приема диане-35 для снижения выраженности симптомов гирсутизма - 12 мес.; при акне и алопеции эффект наступает быстрее - в среднем через 6 мес. Диане-35 особенно эффективен в комплексной терапии болезней, сопровождающихся ПКЯ, поскольку происходит регуляция цикла, устранение хронической эстрогенной стимуляции, снижение уровня ЛГ, уменьшение признаков андрогенизации, увеличение содержания ПССГ, редукция ДГЭА-С, уменьшение яичников в размерах, что повышает эффект последующей стимуляции овуляции при бесплодии. ЦПА удовлетворяет основным целям терапии антиандрогенами, как правило, хорошо переносится пациентками и известен клиницистам.

Спиронолактон (верошпирон) - антагонист альдостерона 15 лет применялся как антигормон с мочегонным эффектом, после чего были выявлены его выраженные антиандрогенные свойства. СЛ в больших дозах способен подавлять продукцию андрогенов в яичнике, хотя и не обладает центральным механизмом действия, присущим ЦПА. Известно, что спиронолактон препятствует переходу тестостерона в ДГТ. Наилучшие результаты получены при его лечении акне и себореи. Его назначают по 150–200 мг/сут. курсом 20–30 дней при ГСППС, поскольку при этом синдроме выявляется вторичный альдостеронизм. Спиронолактон является вторым препаратом выбора после ЦПА при симптомах андрогенизации и может быть рекомендован, если у женщины имеются противопоказания или толерантность к ЦПА. Для получения эффекта его следует применять не менее полугода. Отмечено, что в дозе 100 мг/сут. спиронолактон уменьшает гирсутизм, однако не всегда снижает уровень андрогенов в крови.

Перед лечением антиандрогенами необходимо установить источник гиперандрогении, исключив, в первую очередь, опухоли, беременность, и тщательно обосновать цель этиопатогенетической терапии. Следует также учитывать противопоказания к используемому средству и возможные побочные реакции. После получения терапевтического эффекта целесообразно снизить дозу и продолжить лечение в поддерживающем режиме.

Большую роль играет предварительное информирование пациенток. Следует объяснить, что лечение может быть длительным, не всегда позволяет достичь желаемого эффекта, а после прекращения терапии некоторые признаки вирилизации могут рецидивировать.

(Литература)

(1) Бороян Р. Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов.- М.: МИА, 1999.- 224 с.

(3) Майоров М. В. Синдром поликистозных яичников: современный взгляд // Провизор.- 2002.- № 16.- С. 39–41.

(4) Гинекологические нарушения, пер. с англ. / Под ред. К. Дж. Пауэрстейн.- М., 1985. - 592 с.

(5) Пищулин А. А., Карпова Ф. Ф. Овариальная гиперандрогения и метаболический синдром.- М.: Эндокринологический научный Центр РАМН.- 15 с.

(6) Подольский В. В. Коррекция гиперандрогении у женщин с синдромом поликистозных яичников // Репродуктивное здоровье женщины.- 2002.- № 3.- С. 7–9.

(7) Резников А. Г., Варга С. В. А нтиандрогены.- М., 1988.

(8) Старкова Н. Т. Клиническая эндокринология. Руководство для врачей.- 1991.- 399 с.

Полный список литературы - на сайте

В этой статье:

Антиандрогенные препараты помогают помогают снизить количество андрогенов (отвечающих за работу половых органов в мужском организме гормонов) в крови. Именно этот гормон способствует изменению тембра голоса или внешности мужчин и делает их более мужественными. При этом, накапливаясь в женском организме происходит аналогичный эффект, который женщинам не очень приятен. Кроме этого, большое количество андрогенов в крови ведет к появлению прыщей, убрать которые можно только препаратами снижающими их количество в организме, все остальные препараты могут улучшить ситуацию, но только временно.

Последствия увеличения количества андрогенов в организме

В организме есть фермент 5α-редуктаза, который преобразует тестостерон в активный андроген, носящий название 5-дигидротестостерон. Когда количество тестостерона превышает норму, то есть возникает состояние гиперандрогении, то нарушается работа всего организма, а 5α-редуктаза, соответственно, перерабатывает в активный андроген больше тестостерона. У женщин это выражается в следующем:

• выпадение волос, как на лице, так и на теле – например, исчезают брови;
• наблюдается повышенная функция сальных желез, что порождает возникновение прыщей;
• избыточное оволосение тела, проходящее по мужскому типу;
• развивается гиперфункция яичников;
• бесплодие;
• повышается риск развития различных заболеваний, таких, как эндометриоз и миома матки.

Чтобы снизить количество активных андрогенов, необходимо запустить механизм торможения 5α-редуктазы для оставления тестостерона в свободном состоянии без дальнейшего преобразования, для чего и назначаются антиандрогенные препараты.

Принцип лечения антиандрогенами

Антиандрогенные препараты избавляют от прыщей вследствие своего воздействия на наличие свободного тестостерона в сыворотке крови снижая выработку кожного сала. Как правило, такие препараты относятся к комбинированным оральным контрацептивам (КОК). Необходимо знать, что в качестве лечения исключительно акне антиандрогены не назначаются, они показаны только при наличии дополнительных показаний, к которым относятся:

• необходимость контрацепции;
• ювенильные кровотечения;
• опухоли яичников;
• первичная дисменорея;
• гиперандрогения;
• нарушения менструального цикла.

Для лечения мужчин такие препараты не применяются. Отмечено, что у женщин при применении антиандрогенной терапии выработка кожного сала существенно снижается, такое снижение варьируется в диапазоне от 13 до 65%. Это позволяет значительно уменьшить количество прыщей, а также скорость их дальнейшего появления.

Не смотря на то, что с 1997 года разрешен прием комбинированных оральных контрацептивов подростками, без особой надобности это делать не рекомендуется – у них гормональный всплеск вызван не наличием нарушений, а формированием и перестройкой организма. Такое разрешение прописано в законодательстве по той причине, что последние поколения КОК являются наиболее щадящими и низкодозированными.

Механизм действия антиандрогенных комбинированных оральных контрацептивов

На сегодняшний день существует несколько комбинированных оральных контрацептивов. Их состав характеризуется двумя компонентами – эстрогенами и гестагенами. Во всех препаратах содержится этинилэстрадиол, который является основным эстрогеном. Его дозировка в различных препаратах варьируется от 15 до 50 мкг. Современные КОК содержат в качестве гестогенов: гестоден, дезогестрел или норгестимат, которые относятся к гестагенам третьего поколения, что позволяет создавать низкодозированные оральные контрацептивы.

Во время приема комбинированных оральных контрацептивов начинает работать механизм подавления тестостерона, который выражается в следующем:

• благодаря эстрогенам в печени нарастает синтез глобулина, который связывает половые гормоны. Вследствие этого происходит снижение содержания свободного тестостерона в крови;
• совместная работа эстрогенов и гестагенов позволяет снизить секрецию андрогенов в яичниках, действуя на подавление секреции гонадотропных гормонов;
• гестагенами ингибируется 5α-редуктаза, чтобы уменьшилось преобразование тестостерона в активную форму.

Стоит отметить, что хороший результат лечения эстрогенами наблюдается при длительном применении, которое должно составлять не менее 5 менструальных циклов. А доказательства того, что антиандрогенные препараты помогают от прыщей, можно увидеть к концу второго или третьего менструального цикла.

Обзор антиандрогенных препаратов

В современной медицинской практике применяется несколько наиболее популярных и эффективных комбинированных оральных контрацептивов:

• «Жаннин»;
• «Ярина»;
• «Джес»;
• «Андрокур».

Иногда для получения наибольшего эффекта назначают лечение с использованием сразу двух препаратов – например, «Андрокур» и «Диане-35», прописывая прием препаратов по определенной схеме поочередно.

Все оральные контрацептивы требуют индивидуального подбора в зависимости от особенностей организма. При подборе учитываются как результаты полученных анализов и общее состояние пациента, так и внешние проявления гиперандрогии, в том числе оценка тяжести высыпаний. Для удобства их классифицировали по 4 степеням:

• I степень – имеются черные точки и не более 10 высыпаний в виде плотных узелков на коже (папулы);
• II степень – имеются черные точки, присутствует не более 5 гнойничков (пустулы);
• III степень – ярко выраженная сыпь, имеются черные точки и гнойнички;
• IV степень – поражены глубокие слои кожи, имеется множество болезненных прыщей и кист.

Если высыпания появляются лишь во второй половине менструального цикла, стоит начать лечение с такого препарата, как «Ярина». При наличии II степени показан прием «Жаннин», если же болезнь перешла в III степень, то рекомендован препарат «Диане-35».

Необходимо понимать, что при принятии решения о приеме комбинированных оральных контрацептивов следует пройти лабораторное обследование, которое покажет уровень гормонов, отвечающих за регулирование менструального цикла. Это следующие гормоны:

• ФСГ (фолликулостимулирующий гормон);
• пролактин;
• ЛГ (лютеинизирующий гормон);
• тестостерон;
• эстрадиол;
• ДЭА-сульфат;
• прогестерон.

Кроме этого, необходима консультация специалистов, среди которых обязательно должен быть не только гинеколог, но и эндокринолог. Не стоит забывать, что лабораторные обследования необходимо проходить регулярно в течение всего периода лечения оральными контрацептивами – с гормональным фоном шутить не рекомендуется.

Если же по прошествии 3 менструальных циклов улучшения не наступило, то не стоит откладывать визит к врачу — так можно нанести огромный вред организму. Последствия неконтролируемого приема антиандрогенных препаратов придется лечить дополнительно. Это же касается и возникновения различных нежелательных побочных явлений.

Прием антиандрогенных препаратов, назначенных для достижения снижения гиперандрогении или в качестве средства контрацепции, может помочь избавиться от прыщей. Однако это утверждение верно лишь в том случае, если высыпания возникли как результат гормонального сбоя в организме, другая этимология появления прыщей предполагает иные методы лечения.